در سال 1866 میلادى دكتر جان لنگدون داون مقاله‏اى در انگلستان منتشر كرد كه در آن از بچه‏ هایى صحبت مى‏شد كه خصوصیات مشتركى داشتند و ضریب هوشى آنها پایین‏تر از بچه‏هاى معمولى بود. دكتر داون این گروه از كودكان را به ‏دلیل شباهت زیاد چهره آنها به ‏مردم مغولستان، مونگول نام نهاد؛ اما سال‏ها بعد یعنى در اوایل دهه 60 میلادى بر اثر اعتراض متخصصان ژنتیک آسیایى این نام از تمامى متون علمى حذف گردید و از آن پس این اختلال سندرم داون نام گرفت. در سال 1930 میلادى دانشمندان دریافتند كه علت بروز سندرم داون اختلالات ژنتیک است.

سندرم داون به ‏عنوان شایع‏ترین اختلال ژنتیک شناخته مى‏شود (با شیوع 5/1 مورد در هر 1000 زایمان كه به ‏تولد نوزاد زنده مى‏انجامد). درصدى از جنین‏هاى مبتلا به ‏سندرم داون پیش از زایمان مادران مى‏میرند.

با توجه به شیوع نسبتاً فراوان سندرم داون، طى 10 سال گذشته روش‏هاى گوناگونى براى تشخیص پیش از تولد این بیمارى خطرناک ابداع شده است. اما به‏ دلایل متعدد همچون به‏ دنبال داشتن خطر سقط و هزینه زیاد انجام تست، امكان انجام این روش‏ها براى تمامى زنان باردار وجود ندارد. به ‏همین دلیل در سال‏هاى اخیر روش‏هاى غربالگرى براى شناسایى زنان باردار كه بیشتر در معرض خطر هستند ابداع شده و این افراد به ‏عنوان واجدین شرایط براى انجام روش‏هاى تشخیصى محسوب مى‏گردند

بروز سندرم داون با سن مادر ارتباط مستقیم دارد به ‏طورى كه خطر تولد نوزادان مبتلا به ‏سندرم داون در مادران تا سن 30 سالگى تقریباً ثابت بوده و حدود 1 در 1000 مى‏باشد و از آن پس به ‏صورت تصاعدى افزایش مى‏یابد به ‏طورى كه در سن 35 سالگى 1 در 250 و در سن 40 سالگى 1 در 75 مى‏شود. با این حال 80% موارد سندرم داون در زنان زیر 35 سال بروز مى‏كند (زیرا تعداد باردارى در این سنین بسیار بــیــشتـر اسـت).

زنانى كه در باردارى‏هاى قبلى داراى فرزند مبتلا به سندرم داون بوده‏اند نیز در معرض خطر بیشترى قرار دارند. تأثیر عوامل دیگرى همچون سن پدر، سابقه ابتلاء در اقوام درجه 2 و یا 3، تشعشعات محیطى و غیره هنوز به ‏طور كامل به اثبات نرسیده است.

از رایج‌ترین و مطمئن‌ترین روش غربالگری در سه ماهه دوم بارداری تست کوآدراپل مارکر یا به اختصار تست‏ كُوآد ماركِر [6] است كه شامل اندازه‏گیرى چند محصول باردارى در خون مادر و مقایسه مقادیر به ‏دست آمده با مقادیر نرمال جامعه مى‏باشد.

تست كوآد ماركر نسبت به تست پیش از خود یعنی تریــپـل مــاركـر قــدرت تـشخیص بیشترى دارد و مــوارد مــثبت كـاذب آن كـمتر اســت و امروزه این تست جایگزین تست تریپل ماركر شده است.

این تست از ابتدای هفته 14 (0D+14W) تا انتهای هفته 22 (22W+6D) حاملگی از لحاظ فنی قابل انجام بوده و بهترین زمان انجام آزمایش در ایران هفته 15 حاملگی (و در سایر کشورها از 15W+2D تا 17W+0D) است.

احتمال وجود سندرم داون با انجام محاسبات آمارى بر روى مقادیر به دست آمده از تست، سن مادر و موارد دیگر همچون وزن مادر، سابقه مصرف سیگار، دیابت، باردارى‏هاى دوقلو و غیره محاسبه مى‏گردد. نرم‏افزارهاى ویژه‏اى براى این منظور طراحى شــده‏انـد كه خطر ابتلاى جنین را به صورت عددى و همچنین منحنى‏هاى خاص نشان مى‏دهنـد.

یافتـه‏ هاى سونوگرافــى نـیز به تعیین میزان خطر ابتلاى جنین به سندرم داون كمک مى‏كنند. رایج‏ترین یافـته سونوگرافى در سنـدرم داون افزایش ضخامت چین پشت گردن جنین مى‏باشد. نتایج تست كوآد ماركر خطر وجود دو بیمارى مادرزادى دیگر را نیز نــشـان مـى‏دهد. این بیمارى‏ها «تریزومى 18» و «نقــص‏هـاى لـوله عصبى» هستند.

مارکرهای اندازه گیری شده در سه ماهه دوم

آلفافتوپروتئین (AFP): آلفافتوپروتئین یک انكوفتال پروتئین مشابه با آلبومین است (که ساختار گلیکوپروتئینی دارد) كه ابتدا در كیسه زرده و سپس در كبد جنین سنتز می‌شود. مقداری از آلفافتو-پروتئین سنتز شده از طریق جفت (پس از عبور از سد خونی – جفتی) و به مقدار خیلی کم از طریق مایع آمنیون وارد گردش خون مادر می‌گردد.

میزان این ماده بصورت ملایم تا هفته 32 در حال افزایش می‌باشد و پس از آن رو به كاهش گذاشته، جای خود را به آلبومین می‌دهد. در بارداری متاثر از جنین های مبتلا به سندرم داون کاهش یافته و در باز بودن مجرای لوله عصبی و دیواره شکمی ، مقدار آن بالاتر از حد انتظار است.

مارکرهای اندازه گیری شده در سه ماهه دوم

علاوه بر این افزایش AFP در بارداری دوقلویی، از دست رفتن جنین، اختلالات جفتی اعم از خونریزی (بویژه در مادرانی که از ابتدای بارداری لکه بینی دارند)، کوریوآنژیوما، التهاب پرزهای جفتی (chorionic villitis) و هرگونه اختلال عروق جفت که موجب ریزش بیشتر AFP از طرف جنین به خون مادر می شود، نیز دیده می شود.

افزایش بدون علت مشخص و منفرد این مارکر (AFP MoM >2.5) با افزایش عوارض بارداری همچون خونریزی جفتی، اولیگوهیدرآمنیوس، مرگ جنینی (Intra Uterine Fetal Death = IUFD)، فشار خون حاملگی و زایمان زودرس همراه است.

کاهش منفرد این مارکر (AFP MoM >0.25) نیز با افزایش موارد سقط ناگهانی، مرده زایی، زایمان زودرس و ماکروزومی همراه بوده است.

سایر موارد افزایش این پروتئین در تصویر ذیل دیده می شود.

.

موارد افزایش این پروتئین نیز در زنان غیر باردار و مردان در تصویر دیده می شود.

.

پیشنهاد شده از سراسر وب

• علائم بیماری غده پروستات
• قرص برای سقط جنین
• اشپیتز
• علائم بیماری مرغ عشق
• در تابستان آزاد مثل یک پرنده
• سئو سایت
• شیراز

آلفافیتوپروتئین در:

– سندرم داون بین 30 تا 35 درصد کاهش می یابد (MoM بین 0.70 تا 0.75)

– تریزومی 18 تا 40% کاهش می یابد.

– تریزومی 13 کاربردی ندارد.

– سندرم ترنر:

– – هیدروپیک: خیلی کم کاهش می یابد و یا تغییر نمی کند (MoM  بین 0.8 تا 1.0)

– – و نان هیدروپیک:  تا 40 الی 45% کاهش می یابد (MoM  حدود 0.6)

– تریپلوئیدی: خیلی قابل پیش بینی نیست و می تواند نرمال و یا افزایش و یا کاهش یابد.

– سندرم SLOS: یک کاهش متوسطی دیده می شود (MoM حدود 0.72)

سطح AFP در زنان سیاه پوست به نسبت زنان سفیدپوست افزایش بیشتری نشان می دهد.

در بارداری های ناشی از IVF و زنان سیگاری افزایش می یابد.

در دیابت هم بطور معنی داری (تا 20%) کاهش می یابد.

سطح AFP هنوز یک مارکر خیلی خوب برای پیش بینی پیامد بارداری در مادر و جنین می باشد.

.
گونادوتروپین كوریونیک انسانی (hCG): هورمون hCG نخستین فرآورده قابل اندازه‌گیری بارداری است و در هفته‌های اول بارداری غلظت آن تقریباً روزانه دو برابر می‌شود و در هفته‌های 10 تـا 12 بـارداری بـه حدود 100 هزار mIU/ml می‌رسد و سپس تا اواخر دوره بارداری رو به كاهش می‌گذارد به نحوی كــه در سه ماهه سوم بـارداری به حدود 10 هزار mIU/ml می‌رسد.

این هورمون در ابتدا از جسم زرد و سپس از سلولهای سن سیتیوتروفوبلاست جفت سنتز می شود.

این هورمون یک مولکول هترودایمریک بوده و دارای دو زیر واحد آلفا و بتا است که جزء بتای آن اختصاصی این هورمون گلیکوپروتئینی است، در حالیکه جزء آلفای آن مشابه همین جزء در سایر هورمونهای گلیکوپروتئینی (TSH, FSH و LH) می باشد.

این هورمون از 244 اسیدآمینه تشکیل شده و وزن مولکولی معادل 36.7 کیلو دالتون دارد و باعث حفظ بارداری با تحریک ترشح پروژسترون از جسم زرد می شود.

اواخر هفته دهم با تولید ترکیبات استروژن از جفت به تدریج میزان تولید آن کاهش می یابد.

مطالعات گوناگون نشان داده‌اند كه hCG خون جنین اهمیت فراوانی در تكامل آدرنال و گونادهای جنین در سه ماهه دوم بارداری دارد. بطوریکه این هورمون باعث بقای جسم زرد (برای ادامه تولید پروژسترون) می شود.

اندازه گیری hCG در سه ماهه دوم ارزش تشخیصی بالاتری نسبت به free beta hCG برای سندرم داون دارد.

افزایش بیش از انتظار این مارکر می تواند مطرح کننده کوریوکارسینوم، مول هیداتی فورم و یا حاملگی چندقلویی باشد. در اختلالات عروق جفتی و هیپوکسی جفت نیز می توان پرولیفراسیون (تکثیر) سلولهای تروفوبلاست جفت و در نتیجه افزایش تولید hCG را شاهد بود.

افزایش با دلیل نامشخص و منفرد این مارکر (hCG moM > 3.0) با افزایش عوارضی چون پره اکلامپسی، زایمان زودرس، IUGR و مرده زایی و پارگی زودرس کیسه آب و یا PROM همراه است.

کاهش آن در موارد سقط خود به خود دیده می شود.

در خون یک زن باردار ما 5 فرم مختلف از مولکولهای وابسته به hCG و یا  hCG-related molecules  می بینیم:

– nonnicked hCG, which represents the active hormone;

یک پیوند پپتیدی در زنجیره بتای hCG وجود دارد که خاصیت استروئیدوژنیکی و یا steroidogenic activity  مولکول hCG وابسته به آن است.

– nicked hCG;

– free α-subunit;

– free β-subunit;

– and the nicked free β subunit

استریول غیر كونژوگه (uE3): دی هیدرو اپی آندروسترون سولفات (DHEA-SO4) تولیدی در آدرنال جنینی در کبد به فرم هیدروکسیله در می آید و سپس در جفت متابولیزه شده و به استریول غیر كونژوگه تبدیل شده و وارد گردش خون مادر می‌گردد.

نیمه عمر آن در خون مادر 20 تا 30 دقیقه بوده و این تركیب در كبد مادر با گلوكورونید كونژوگه شده و از طریق كلیه دفع می‌شود. میزان استریول آزاد در طول دوره بارداری افزایش می‌یابد و در زمان زایمان به حداکثر میزان خودش می رسد. بعنوان شاخصی در تعیین زمان زایمان استفاده می شود چرا که تقریبأ 4 هفته قبل از زایمان یک افزایش ناگهانی دارد.

از آنجائیکه تمامی uE3 در خون مادر منشاء جنینی دارد، می توان بعنوان شاخصی از اختلالات کروموزومی مورد استفاده قرار گیرد.

در سندرم داون و تریزومی 18 میزان این مارکر کاهش می یابد. در مواردی مثل سندرم اسمیت – لملی – اوپیتز (SLOS)، کمبود آنزیم آروماتاز، اختلالات مربوط به نقص آنزیم سولفاتاز جفتی (Contiguous gene syndrome) و نقص اولیه وثانویه آدرنال جنین هم سطح uE3 کاهش می یابد.

افزایش آن در هایپرپلازی مادرزادی آدرنال جنین (CAH) دیده می شود.

کاهش بدون علت مشخص این مارکر (uE3 MoM >0.5) با افزای عوارض بارداری همچون اولیگوهیدرآمنیوس، مرگ جنین بالای 24 هفته (IUFD) و اختلال رشد داخل رحمی (Intra Uterine Growth Retardation = IUGR) همراه بوده است.

مارکر DIA) Inhibin A) : مولکولهای Inhibin گلیکوپروتئین های دایمریکی هستند که دارای دو زنجیره آلفا و بتا هستند. زنجیره آلفا در همه مشترک و وجود زنجیره بتای A و یا بتای B باعث نامگذاری Inhibin A و یا Inhibin B می شود.

مارکر Inhibin A از تخمدان‌ها و جفت ترشح می‌شود و با افزایش سن بارداری بخصوص در سه ماهه سوم عمدتاً از جفت ترشح می شود.

سطح آن در سه ماهه اول بارداری افزایش می‌یابد و در سه ماهه دوم رو به كاهش می‌گذارد و سپس در سه ماهه سوم مجدداً افزایش می‌یابد.

اثر فیزیولوژیک آن در بارداری مشخص نیست ولی افزایش و یا کاهش آن با hCG تا حدود زیادی همخوانی داشته و علل افزایش hCG باعث افزایش DIA هم می شود.

در جنین‌های مبتلا به سندرم داون افزایش سطح hCG و Inhibin A و کاهش سطح AFP و uE3 دیده می‌شود.

افزایش منفرد و با علت نامشخص این مارکر (DIA MoM > 2.0) با افزایش فشار خون، پروتئینوری بارداری و سایر عوارض بارداری نظیر IUGR همراه است.

پروتکل پیگیری مادران در غربالگری سه ماهه دوم

بر اساس نتیجه تست غربالگری سندرم داون در سه ماهه دوم مادران در چهار گروه قرار می‌گیرند:

1- گروه اسکرین مثبت (high risk): در صورتی که ریسک جنین بیشتر از 1:250 (یا عدد 1:270 بر اساس شیوه نامه کشوری) باشد، پس از تأیید سن جنین، مادر برای مشاوره ژنتیک و انجام آمنیوسنتز ارجاع داده می‌شود. در صورتی که سن جنین با سن گزارش شده در جواب آزمایش بیش از 7 روز اختلاف داشته باشد مادر برای محاسبه مجدد ریسک به آزمایشگاه ارجاع داده می‌شود. در صورتی که برای تعیین سن جنین از LMP (اولین روز از آخرین قاعدگی) استفاده شده باشد حتماً باید پیش از انجام آمنیوسنتز، یک سونوگرافی برای تأئید سن جنین انجام شود.

تبصره 1: درصورتی که ریسک جنین فقط برای تریزومی 18 مثبت شود به دلیل آنکه تریزومی مزبور با IUGR[1] (که همان عقب ماندگی رشدی داخل رحمی می باشد) همراه است، اختلاف سن بین سونوگرافی و LMP فاقد ارزش است.

تبصره 2: در صورتی که جواب آمنیوسنتز طبیعی بود، باید این زنان از نظر پیامدهای نامطلوب بارداری جزء گروه پرخطر قرار گیرند و مراقبت‌های دوران بارداری برای آنها افزایش یابد (از جمـــله انجام آنومالی اسکن در هفته‌های 20-18، سونوگرافی هفته 24 حاملگی برای رد IUGR، کنترل فشار خون، کنترل دفع ادراری پروتئین، کنترل ترشحات واژن برای رد عفونت و…).

2- گروه با ریسک بینابینی (borderline risk): در صورتی که ریسک سندرم داون بین 1:800-1:250 باشد، انجام سونوگرافی تفصیلی در هفته 20-18 توصیه می‌شود.

هر چند می توان به این گروه تست NIPT را نیز توصیه نمود و بعنوان پیشنهاد ارجح می توان از این تست استفاده کرد.

همچنین وجود سطح غیرطبیعی مارکرها نظیر:

– (AFP (MoM ≥2.5

– (hCG (MoM ≥3.0

– (Inhibin A (MoM ≥3.0

– (uE3 (MoM ≤0.4

سبب افزایش احتمال پیامدهای نامطلوب بارداری شده، ضرورت مراقبت های دوران بارداری را افزایش می دهد.

3- گروه اسکرین منفی (low risk): ریسک به دست آمده از 1:800 کمتر است. در این صورت غربالگری سندرم داون پایان می‌پذیرد.

4- در صورتی که نتیجه غربالگری اختلالات طناب عصبی بیشتر از ریسک تفکیک کننده (1:100) باشد، می توان از آنومالی اسکن با تمرکز بیشتر بروی لوله عصبی، جفت و جداره شکمی استفاده نمود (برای اطلاع از مواردی که ریسک اختلالات طناب عصبی را افزایش می‌دهد، به مقاله افزایش AFP مراجعه شود).

طبق توصیه آخرین راهنمای BCPGSP، انجام سونوگرافی تفصیلی سه ماهه دوم در هفته 20–18 باید به تمام زنان باردار پیشنهاد شود. اگر در این سونوگرافی هیچگونه مارکر مربوط به سندرم داون تحت عنوان مارکرهای خفیف[2]وجود نداشته باشد، می‌توان ریسک تریزومی 21 را تا 50% کاهش یافته قلمداد کرد.]

نکته 1: هر جا سخن از غربالگری می شود بدنبال آن حتمأ موارد مثبت و منفی کاذب هم داریم و تمامی مراکز علمی و قانونی نیز آنرا می پذیرند. بعنوان مثال در تست کواد مارکر وقتی می گوئیم قدرت تشخیص 80% دارد یعنی قادر به تشخیص 80 مورد سندرم داون از 100 مورد بوده و آن 20 موردی که قادر به تشخیص نیست بعنوان منفی کاذب این تست محسوب می شود.
در خاتمه ذكر این مطلب ضرورى است كه كالج طب زنان و زایمان آمریكا توصیه مـى‏نـماید كه تمام زنــان بـاردار در فـاصله هفــتـه‏ هـاى 15 تــا 18 بـاردارى مورد غربالگرى سـندرم داون قرار گیرند. به همین دلیل بروز این اختلال در سال‏هاى اخیر در آمریكا بسیار كاهش یافته است.

[1] . (IntraUterine Growth Restriction (=IUGR

[2] . soft markers

[1]. John Langdon Down

[2] . Down’s Syndrome

[3]. علت سندرم داون در 95% موارد جدا نشدن كروموزوم 21 طى تقسیم سلولى میوز است كه در 90% موارد در تخمك روى مى‏دهد. وجود کروموزوم 21 اضافى در سندرم داون باعث فعالیت بیش از حد ژن‏هاى درگیر و نهایتاً ساخت بیش از حد پروتئین‏هاى خاصى مى‏گردد كه عامل ظهور علایم سندرم داون هستند.

[4]. آمنیوسنتز ]Amniocentesis[ (به‏دست آوردن سلول‏هاى جنین و بررسى كروموزومى آنها) از جمله این روش‏ها مى‏باشد.

[5]. تفاوت روش‏هاى غربالگرى و تشخیصى در این است كه در یک تست تشخیصى، یک نتیجه مثبت به ‏معناى وجود قطعى بیمارى یا وضعیتى خاص است؛ اما در یک تست غربالگر، هدف ارزیابى ریسک وجود بیمارى یا یک وضعیت خاص مى‏باشد. بنابراین یک نتیجه مثبت افزایش ریسک را نشان مى‏دهد. روش‏هاى تشخیصى برخلاف روش‏هاى غربالگرى معمولاً پرهزینه، وقت‏گیر و بعضاً پرخطر هستند اما نتایج دقیق‏ترى به ‏همراه دارند.